Naukowe podstawy terapii neurofeedback

Streszczenie

            Neurofeedback to procedura psychofizjologiczna, w której uczestnikowi w celu samoregulacji dostarczana jest informacja zwrotna online o aktywacji neuronalnej. Wykazano, że nauka kontroli nad określonymi substratami neuronowymi zmienia określone zachowania. Jako prekursor interfejsów mózg-maszyna, neurofeedback dostarczył nowatorskiego sposobu badania funkcji mózgu i neuroplastyczności. W tym przeglądzie badamy mechanizmy leżące u podstaw neurofeedbacku, które zaczęły być odkrywane. Omawiamy również, w jaki sposób neurofeedback jest wykorzystywany w nowych paradygmatach eksperymentalnych i klinicznych z perspektywy multidyscyplinarnej, obejmującej punkty widzenia neuronauki, neuroinżynierii i innych nauk ścisłych.

Wstęp

            Celem neuronauki klinicznej i behawioralnej jest obserwacja i zrozumienie mechanizmów układu nerwowego w celu manipulowania procesami neuronowymi związanymi z zachowaniem oraz przywrócenia lub wzmocnienia ich funkcji. Neurofeedback to rodzaj biofeedbacku, w którym mierzona jest aktywność neuronalna, a uczestnikowi w czasie rzeczywistym przedstawia się wizualną, słuchową lub inną reprezentację tej aktywności, aby ułatwić samoregulację domniemanych substratów neuronalnych, które leżą u podstaw określonego zachowania lub patologii (rys.1). Neurofeedback rozpoczął się od eksperymentów pokazujących, że ludzie mogą samokontrolować sygnały elektroencefalograficzne w czasie rzeczywistym. Eksperymenty te doprowadziły do opracowania dziedziny interfejsów mózg – maszyna (BMI), zwanych także interfejsami mózg – komputer (BCI), w których jednostki dążą do bezpośredniej regulacji urządzeń zewnętrznych zamiast substratów neuronowych.

W neurofeedbacku aktywacja mózgu jest regulowana dobrowolnie poprzez uczenie się; ponieważ aktywacja działa jak niezależna zmienna, umożliwia wnioskowanie przyczynowe między aktywnością mózgu a zachowaniem. Różne zmiany behawioralne, które zaobserwowano jako wynik samodzielnej manipulacji aktywacją neuronów, wskazują, że fizjologiczne konsekwencje neurofeedbacku można uznać za formę endogennej stymulacji nerwowej. W związku z tym neurofeedback został wykorzystany do modulowania istotnych behawioralnie sieci funkcjonalnych i do zapewnienia samodzielnie administrowanej terapii. Wyrażono obawy co do tego, w jaki sposób szybkie próby wykorzystania neurofeedbacku w rehabilitacji klinicznej i terapii wyprzedziły rozwój właściwego zrozumienia mechanizmów nerwowych i zmian neuroplastycznych leżących u podstaw neurofeedbacku. Niepowodzenie niektórych badań klinicznych w wykazaniu, że neurofeedback może mieć efekty terapeutyczne, po obiecujących wstępnych badaniach, dodatkowo podkreśla potrzebę określenia mechanizmów neurofeedbacku. W tym przeglądzie opisujemy postęp, jaki dokonał się w zrozumieniu tych mechanizmów, poprzez syntezę osiągnięć w zakresie modalności neuroobrazowania i zastosowań w neuronauce poznawczej i klinicznej.

Specyficzność i plastyczność neuronalna

            Tradycyjne funkcjonalne neuroobrazowanie ustala korelacyjne związki między aktywnością mózgu a zachowaniem. Z drugiej strony, neurofeedback, który obejmuje funkcjonalne neuroobrazowanie, umożliwia manipulację aktywnością neuronów w określonych obszarach, połączeniach funkcjonalnych i wzorcach aktywności czasoprzestrzennej jako niezależnymi zmiennymi, a zatem stanowi sposób badania związku między aktywnością mózgu a zachowaniem, który jest porównywalny ze stymulacją mózgu (ramka 1; rys.1). W tej części omówimy przykłady samoregulacji aktywności neuronalnej, koncentrując się na tym, jak samoregulacja uczenia się prowadzi do określonych zmian neuronalnych i behawioralnych.

Neuronalne substraty samoregulacji

            Eksperymenty na zwierzętach, które monitorowały aktywację neuronów, dostarczyły najbardziej szczegółowych dowodów na to, że aktywność neuronalna może podlegać samoregulacji w kontekście BMI i neurofeedbacku. Na przykład badanie Schafera i in. (2011) wykazało, że małpy można wytrenować w celu dobrowolnego zwiększania lub zmniejszania częstotliwości odpalania neuronów w przednim polu oka za pomocą sprzężenia słuchowego i nagród w postaci soku. Podczas treningu ze sprzężeniem zwrotnym małpy otrzymywały słuchowe sprzężenie zwrotne w postaci czystych tonów o wysokości proporcjonalnej do chwilowej częstotliwości odpalania wielostronnej aktywności w miejscu rejestracji przedniego pola oka. Zwiększenie aktywności neuronalnej w tym obszarze okoruchowym poprawiło uwagę wzrokową, ale nie poprawiło przygotowania okoruchowego, ujawniając specyficzny związek z dobrowolnie kontrolowaną aktywnością neuronalną. Niedawne badania (Clancy i in., 2014) wykazały, że myszy mogą uzyskać kontrolę nad sygnałami wapnia związanymi z kolcami, które były rejestrowane za pomocą obrazowania dwufotonowego w korze ruchowej i czuciowej, oraz że uczenie się było związane ze zmianami w wyładowaniach neuronowych w drobnych lokalizacjach przestrzennych. Niedawno wykazano na ludzkich BMI, że wyuczona kontrola wielu neuronów może obsługiwać różne typy urządzeń zewnętrznych, ułatwiając komunikację i kontrolę motoryczną u osób z porażeniem. Na przykład, na podstawie aktywności w pierwszorzędowej korze ruchowej (M1) zarejestrowanej z wewnątrzkorowych szeregów wieloelektrodowych, osoby z częściowym paraliżem były w stanie nauczyć się skoordynowanych ruchów ramieniem robota o siedmiu stopniach swobody, kontrolować kursor komputera lub funkcjonalnie stymulować mięśnie.

            Neurofeedback został wykorzystany do samoregulacji amplitud elektroencefalografii (EEG), które korelują ze stopniem wewnątrzkorowej synchronizacji neuronów. Rzeczywiście, zmniejszenie amplitudy EEG ciemieniowo-potylicznej za pośrednictwem neurofeedbacku zwiększyło uwagę wzrokową lub ograniczyło wędrówkę umysłu, a wzrost synchronizacji wewnątrzkorowej neuronów za pośrednictwem neurofeedbacku wywoływał poprawę w zadaniach wymagających przetwarzania wewnętrznego, takich jak rotacja umysłowa lub wykonanie muzyczne.

            Neurofeedback oparty na funkcjonalnym obrazowaniu rezonansem magnetycznym (fMRI), który obejmuje uczenie się zwiększania lub zmniejszania aktywności w różnych korowych i podkorowych obszarach zainteresowania (ROI), został wykorzystany do modulacji zachowania. Na przykład regulacja w górę aktywności M1, grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) i przedniej wyspy, była związana odpowiednio z poprawą sprawności motorycznej, pamięcią roboczą i pobudzeniem do obrazów emocjonalnych. Co więcej, jedno badanie wykazało, że za pośrednictwem neurofeedbacku obniżanie aktywności przedniego zakrętu obręczy (ACC) było związane ze spadkiem głodu papierosowego.

            Niedawne badania neurofeedbacku połączyły elektrofizjologiczne i hemodynamiczne sygnały mózgowe w nowatorski sposób, aby w pełni wykorzystać ich zalety. Na przykład w jednym badaniu (Keynan i in., 2016) trenowano uczestników na tańszym, przenośnym EEG po wstępnym skalibrowaniu lokalizacji sygnału za pomocą precyzyjnego przestrzennie obrazowania fMRI ciała migdałowatego (podejście to jest innowacyjne, ponieważ samo EEG nie może określić, gdzie następuje aktywacja w głębszych obszarach mózgu, takich jak ciało migdałowate). Uczestnicy obniżyli korelaty EEG aktywacji zależnej od poziomu tlenu we krwi ciała migdałowatego (BOLD) w obecności bodźców wzrokowych. Autorzy stwierdzili, że poprawa regulacji w dół za pomocą neurofeedbacku opartego na EEG była bezpośrednio związana z regulacją w dół sygnału BOLD ciała migdałowatego i że samodzielnie regulowana aktywność skutkowała lepszą kontrolą negatywnych emocji. W przeciwieństwie do tego seryjnego podejścia do multimodalnego neurofeedbacku, informacje fMRI i EEG mogą być prezentowane jednocześnie jako dwa niezależne sygnały, aby wykorzystać dynamiczne właściwości sygnału elektrofizjologicznego i przestrzenną specyfikę hemodynamicznego obrazowania modalności. Podobnie, funkcjonalna spektroskopia w bliskiej podczerwieni (fNIRS) została połączona z EEG w neurofeedbacku, aby poprawić kontrolę rytmu sensomotorycznego, korzystając z uzupełniających informacji dostępnych w dwóch sygnałach w klasyfikowaniu stanów mózgu. Dokładność klasyfikacji wzrosła o 5% w przypadku połączonych sygnałów, w porównaniu z samym sygnałem EEG.

            Jedną z kluczowych zalet nieinwazyjnego obrazowania w neurofeedbacku jest to, że umożliwia pomiar sprzężenia zwrotnego aktywacji neuronów w całej sieci rozproszonych obszarów mózgu, które są zaangażowane w określoną funkcję z przestrzenno-czasowego wzorca aktywacji mózgu. Biomarkery patologicznych zmian w dynamicznych interakcjach między obszarami mózgu (to znaczy funkcjonalnymi sieciami mózgu), które leżą u podstaw zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych (ramka 2), mogą być potencjalnymi celami treningu neurofeedbacku. Zatem zdolność do modulowania dynamiki neuronalnej na poziomie sieci za pomocą neurofeedbacku może być skuteczniejszą metodą regulacji neuronalnej niż neurofeedback obejmujący pojedynczy obszar lub anatomicznie niespecyficzne interwencje farmakologiczne.

            Skorelowana aktywacja dwóch substratów neuronalnych jest określana jako „funkcjonalna łączność” w modalności hemodynamicznej i „koherencja” w kategoriach elektrofizjologicznych. W jednym z ostatnich badań (Kim i in., 2015) zbadano neurofeedback oparty na łączności funkcjonalnej i neurofeedback oparty na ROI u nałogowych palaczy. Wydajność sprzężenia zwrotnego opartego na ROI w przednich obszarach mózgu (obejmujących ACC, przyśrodkową PFC i korę oczodołowo-czołową) i tylnych obszarach mózgu (obejmujących tylny zakręt obręczy i przedklinek) – wszystkich obszarach mózgu związanych z głodem – porównano ze sprzężeniem zwrotnym opartym na funkcjonalnej łączności obejmującym te same obszary przednie i tylne. Badanie wykazało większą kontrolę wolicjonalną dzięki sprzężeniu zwrotnemu związanemu z łącznością niż w przypadku sprzężenia zwrotnego opartego na aktywności, ale co ważniejsze, zmniejszenie wyników oceny głodu było lepiej skorelowane z wynikami oceny funkcjonalnej łączności niż z aktywnością ROI. Zaobserwowano, że zmiana w łączności funkcjonalnej, od ujemnej korelacji przed treningiem neurofeedbacku do dodatniej korelacji po treningu, utrzymywała się przez ponad 2 miesiące między boczną korą ciemieniową a pierwszorzędowym obszarem motorycznym, czyli regionami należącymi do różnych wewnętrznych sieci (tj. odpowiednio sieć trybu domyślnego (DMN) i sieć wzrokowo-przestrzenno-motoryczna). Badanie to pokazuje, że neurofeedback jest w stanie nie tylko zmienić łączność między dwiema funkcjonalnie odrębnymi sieciami mózgowymi, ale także wywierać na nie długoterminowe skutki.

            Reorganizację sieci wynikającą z treningu neurofeedbacku pojedynczych regionów zaobserwowano we wcześniejszych badaniach, podczas gdy w ostatnich badaniach (Kajal i in., 2015, Sacchet i in., 2012) podjęto próbę treningu neurofeedbacku łączności funkcjonalnej między regionami mózgu. Na przykład w jednym badaniu uczestnicy zostali wytrenowani, aby byli w stanie zmieniać poziom międzypółkulowej koherencji korowej ruchowej za pomocą warunkowego neurofeedbacku opartego na magnetoencefalografii, co prowadziło do proporcjonalnych zmian w asynchronicznym stukaniu palcami. Co więcej, trening neurofeedbacku oparty na łączności został ostatnio zastosowany w badaniu (Koush i in., 2015) do zwiększenia subiektywnych ocen wartościowości emocjonalnej poprzez wzmocnienie odgórnej łączności z obszarów kontroli poznawczej w grzbietowo-przyśrodkowej korze przedczołowej do ciała migdałowatego, które bierze udział w przetwarzaniu emocji.

            Wielowymiarowe analizy wzorców (MVPA) zapewniają bardziej czułe wykrywanie rozproszonych wzorców aktywności mózgu odpowiadających określonym procesom sensorycznym, behawioralnym lub umysłowym. Stwierdzono, że wzorce aktywności wokseli w określonych regionach rozróżniają orientacje wzrokowe i sekwencje motoryczne, podczas gdy uśredniona aktywność wokseli w tych regionach nie dostarcza użytecznych informacji. W neurofeedbacku MVPA były początkowo stosowane w badaniach opartych na fMRI, ale obecnie są również stosowane w elektrofizjologicznych metodach neurofeedbacku. W przełomowym badaniu neurofeedbacku (Kamitani i in., 2005), w którym percepcyjne uczenie się orientacji siatki zostało wywołane w pierwszorzędowej korze wzrokowej, jednostkowa orientacja kolumn była poniżej rozdzielczości fMRI, ale można ją było wykryć z aktywności podprogowej populacji przy użyciu MVPA. W przypadku braku stymulacji wzrokowej, z wyjątkiem sygnału neurofeedbacku, uczestnicy nauczyli się samodzielnie indukować wzorce aktywności w pierwszorzędowej korze wzrokowej, które odpowiadały określonej orientacji siatki Gabora. Uczestnicy otrzymali wizualną informację zwrotną dotyczącą zgodności między wzorcami aktywności mózgu a pożądanym stanem mózgu (ale nie faktyczny bodźiec). Zwiększona zgodność odpowiadała percepcyjnemu uczeniu się określonej orientacji, co stanowi przykład behawioralnej specyfiki treningu neurofeedbacku. W innym innowacyjnym zastosowaniu (Ray i in., 2015) takiego adaptacyjnego neurofeedbacku zastosowano MVPA do dekodowania stanów całego mózgu związanych z uwagą ciągłą, podczas gdy uczestnicy wykonywali zadanie poznawcze. Poziom trudności tego zadania był automatycznie dostosowywany na podstawie dekodowanego stanu mózgu, aby poprawić czujność. Reprezentacje związane z zadaniami w sieciach uwagi w mózgu wykazały bardziej charakterystyczną i skoncentrowaną aktywność po treningu neurofeedbacku. Podsumowując, badania neurofeedbacku MVPA dostarczyły przekonujących dowodów na specyficzne związki przyczynowe między mózgiem a zachowaniem, ale leżące u podstaw neurofizjologiczne mechanizmy regulowanego stanu mózgu wymagają dalszych badań.

Plastyczność i specyficzność neuronalna

            Utrzymywanie się funkcjonalnej reorganizacji mózgu po zakończeniu treningu neurofeedbacku jest wskaźnikiem neuroplastyczności. Specyfika wytrenowanego substratu neuronowego została po raz pierwszy zauważona w badaniu z udziałem ssaków naczelnych innych niż ludzie, które wykazało, że można się nauczyć regulacji odpalania pojedynczych komórek nerwowych w korze ruchowej. Lokalna specyfika wyuczonej regulacji fizjologicznej na poziomie mikroskopowym została później potwierdzona przez serię imponujących eksperymentów, w których szczury były nagradzane za zwiększenie częstotliwości odpaleń komórki w korze ruchowej i jednoczesne zmniejszenie częstotliwości odpaleń komórki sąsiedniej. Inne badanie na szczurach wykazało, że neurofeedback można wykorzystać do wywołania selektywnej czasowej koherencji między neuronami w M1 i w prążkowiu grzbietowym. W badaniu na małpach implant elektroniczny o nazwie NeuroChip wykorzystywał potencjały czynnościowe zarejestrowane w jednym miejscu kory ruchowej do wyzwalania stymulacji elektrycznej dostarczanej w innym miejscu w korze ruchowej. Po 2 dniach ciągłej stymulacji, aktywność w miejscu rejestracji przypominała aktywność w miejscu stymulacji, wskazując, że reorganizacja funkcjonalna nastąpiła in vivo; ta funkcjonalna reorganizacja utrzymywała się przez ponad tydzień po zakończeniu stymulacji. Co ważne, zmiany długoterminowe (neuroplastyczne) występowały tylko wtedy, gdy czas między rejestracją a stymulacją był krótszy niż 50 ms (ramka 3).

            Istnieje wiele dowodów wskazujących na to, że na poziomie dużych skupisk komórkowych neurofeedback może mieć określone skutki neuronalne. Porównując z zapisami inwazyjnymi opisano lokalną specyficzność neuroanatomiczną w modulacji EEG u zdrowych dorosłych. W neurofeedbacku opartym na fMRI, MVPA i skuteczna analiza łączności, przeprowadzone na sygnałach fMRI uzyskanych podczas treningu przedniej wyspy, pokazały, że uczenie się samoregulacji skutkuje stopniową redukcją przestrzennego zasięgu klastrów aktywacji („przycinanie”) w mózgu oraz wzrost separacji tych klastrów („skupianie się”). Podobne zmiany w korze obserwowano podczas intensywnych ćwiczeń i uczenia się złożonych zadań poznawczych, takich jak uczenie się werbalne, czytanie lustrzane, uczenie się motoryczne i sztuczne uczenie się gramatyki. Jednak gdy strategie poznawcze aktywują sieć (patrz poniżej), specyficzność neuronowa może być eksperymentalnie skierowana przy użyciu warunków kontrolnych, takich jak przeciwne kierunki regulacji, różnicowe sprzężenie zwrotne, odwrócone sprzężenie zwrotne, pozorowane sprzężenie zwrotne, wyobrażenia umysłowe bez sprzężenia zwrotnego lub sprzężenie zwrotnege z innego substratu neuronowego.

Neuroplastyczność indukowaną neurofeedbackiem, w postaci zmian pobudliwości korowej, wykazano u ludzi za pomocą przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) wytrenowanego obszaru mózgu. Impulsy TMS zastosowano do kory ruchowej w celu zmierzenia ruchowych potencjałów wywołanych po wyuczonej samoregulacji, bez regulacji lub w innych warunkach kontrolnych, aby zbadać zmiany neuroplastyczne w sile (to znaczy pobudliwości) ścieżki korowo-rdzeniowej. Stwierdzono, że neurofeedback wiązał się z trwałym (tj. trwającym dłużej niż 20 min) spadkiem hamowania wewnątrzkorowego po pojedynczych lub powtarzanych sesjach treningowych.

Strukturalne zmiany w objętości istoty szarej i łączności istoty białej, używane wcześniej do wykazywania zmian neuroplastycznych wynikających z różnych form treningu umiejętności, zostały również zbadane w neurofeedbacku (Ghaziri i in., 2013). Wzrost we frakcyjnej anizotropii w ścieżkach istoty białej i objętości istoty szarej stwierdzono 1 tydzień po treningu neurofeedback fal beta (15–18 Hz) w czołowych i ciemieniowych obszarach mózgu. Zmiany strukturalne były związane z dużą poprawą uwagi wzrokowej i słuchowej po treningu w grupie eksperymentalnej.

Czy zmiany neuroplastyczne wynikające z neurofeedbacku są przewidywalne i stabilne? Koncepcja znaleziona w literaturze dotyczącej neurofeedbacku EEG kwestionuje proste modele plastyczności Hebb’a. W niektórych badaniach neuroobrazowych odnotowano dowody na homeostazę aktywności neuronalnej (np. częstotliwość odpaleń i synchronizację), przy czym takie pomiary pozostają w fizjologicznie ograniczonych zakresach. W tych badaniach plastyczność Hebb’a była równoważona (niehebbowską) plastycznością homeostatyczną, która wydawała się zapobiegać skrajnym pobudzeniom lub hamowaniu. Co ciekawe, pojawiają się dowody na homeostatyczne odwrócenie lub „odbicie” funkcji neurnowych po treningu neurofeedbacku. Na przykład, po przejściu neurofeedbacku z desynchronizacją alfa, osoby z zespołem stresu pourazowego wykazywały odbicie w synchronizacji EEG, co można wytłumaczyć faktem, że osoby takie mają nieprawidłowo zmniejszoną moc alfa przed rozpoczęciem treningu. Jednak nie jest jasne, w jakim stopniu plastyczność homeostatyczna wpływa na długoterminowe zmiany w aktywności mózgu i zachowaniu, ponieważ istnieją dowody na takie zmiany po okresach dni, miesięcy, a nawet lat po treningu. Dalsze badania mogą rzucić światło na interakcje między homeostatycznymi i hebbowskimi formami plastyczności w kontekście neurofeedbacku.

Trening neurofeedbacku nie zawsze może skutkować modyfikacjami zachowania. Badania na małpach wykazały, że odpowiedź neuronów w korze ruchowej na wyuczone operacyjnie nagrody jest początkowo związana z aktywnymi ruchami kończyn, ale gdy małpa nadal aktywuje neurony połączone z nagrodą, ruchy całkowicie zanikają. Dalsze badania powinny rozstrzygnąć dwa alternatywne wyjaśnienia tego zatrzymania ruchu: jedno stwierdza, że ruch zanika w wyniku „przycinania”, podczas gdy drugie stwierdza, że zatrzymuje się z powodu rozłączenia związku między aktywnością neuronową a ruchem; to ostatnie sugeruje, że obwody ruchowe wywierają niezależny wpływ na aktywność komórek i generowanie ruchów kończyn. Przyszłe badania powinny zbadać te hipotezy w świetle dowodów wskazujących, że zmiany w neuroplastyczności wywołane neurofeedbackiem mogą utrzymywać się i prowadzić do długoterminowej poprawy behawioralnej u ludzi.

Neuronalne mechanizmy samoregulacji

            Pomimo swojej obietnicy, neurofeedback napotyka kilka wyzwań, w tym niepowodzenie niektórych osób w samoregulacji, międzyosobnicze różnice w zdolności uczenia się, niepewne skutki długoterminowe i niejasne korzyści z transferu. Rzeczywiście, znaczna część – do 30% – uczestników badań nad neurofeedbackiem i BCI nie potrafi samodzielnie regulować określonej aktywności mózgu, nawet po wielokrotnym treningu. Lepsza znajomość mechanizmów neuronowych leżących u podstaw samoregulacji prawdopodobnie pomoże w projektowaniu bardziej wydajnych eksperymentalnych i klinicznych protokołów, narzędzi i technologii neurofeedbacku, oraz w rozwijaniu szerszej wiedzy z zakresu neurofizjologii. W tej części zajmiemy się czynnikami psychofizjologicznymi, które wpływają na uczenie się, funkcjonalnymi i strukturalnymi mechanizmami samoregulacji mózgu oraz teoretycznymi modelami uczenia się i pamięci, które można zastosować w treningu neurofeedbacku.

Czynniki wpływające na uczenie się poprzez neurofeedback

            Nauka kontrolowania aktywności mózgu u ludzi jest zdeterminowana przez warunkowe sprzężenie zwrotne i nagrodę oraz potencjalnie przez werbalne instrukcje i strategie umysłowe (na przykład użycie obrazów), które eksperymentator sugeruje uczestnikowi (ramki 3, 4). Próbując porównać wpływ wyżej opisanych czynników na naukę kontrolowania aktywności mózgu i efekty behawioralne, w niedawnym badaniu (Sepúlveda i in., 2016) zbadano cztery grupy uczestników, którym dostarczono informację zwrotną, wyraźne instrukcje, nagrodę lub wszystkie te czynniki w ciągu 2 dni treningu neurofeedbacku, polegającego na dobrowolnym sterowaniu sygnałem BOLD na obustronnym obszarze dodatkowej kory ruchowej (SMA). Członkowie grupy, którzy otrzymali tylko informację zwrotną, osiągnęli wyraźny wzrost amplitud sygnału BOLD i efektów uczenia się pod względem procentowej zmiany BOLD w okresie treningu. Chociaż członkowie grupy, którzy otrzymali zarówno informację zwrotną, jak i nagrodę, wykazywali najwyższe amplitudy sygnału w SMA, ale nie wykazali żadnego efektu uczenia się. Co ciekawe, dwie grupy, które zostały poinstruowane, aby używać obrazów ruchowych i otrzymały informację zwrotną (z nagrodą lub bez), nie wykazały efektów uczenia się po 2 dniach treningu. Wyniki te sugerują, że warunkowa informacja zwrotna bez wyraźnych instrukcji użycia określonych obrazów umysłowych umożliwia bardziej efektywną naukę. Dalsze badania porównawcze tego rodzaju w różnych obszarach mózgu i dotyczące różnych funkcji mózgu byłyby konieczne, aby ustalić wpływ sprzężenia zwrotnego, nagrody i instrukcji na uczenie się samoregulacji mózgu.

            W niedawnym badaniu neurofeedbacku EEG (Kober i in., 2013), w którym badano wpływ różnych strategii umysłowych na wydajność neurofeedbacku, trenowano uczestników w stosowaniu dowolnej wybranej strategii umysłowej w celu zwiększenia aktywności rytmu sensomotorycznego (SMR). Uczestnicy, którzy zgłosili brak określonej strategii, wykazali lepszą kontrolę SMR niż uczestnicy, którzy zgłosili określone strategie umysłowe. Wyniki te wskazują, że skuteczna kontrola SMR nie była związana ze stosowaniem wyraźnych, werbalizowanych strategii umysłowych.

            Jeśli niejawne uczenie się może pomóc w regulacji aktywacji mózgu, czy w ogóle potrzebna jest jakaś wyraźna strategia? Niedawne badania (Ramot i in. 2016) miały na celu odpowiedzieć na to pytanie, celowo nie zapewniając żadnej wyraźnej strategii i eliminując jakąkolwiek możliwość uświadomienia sobie przez badanych sygnału neurofeedbacku. Badacze dostarczyli dwa rodzaje sygnałów słuchowych, które różniły się proporcjonalnie do aktywności BOLD w dwóch ograniczonych obszarach mózgu, wrzecionowaty obszar twarzy i miejscu parahipokampowemu. Osobom polecono wykonanie zadania niezwiązanego z neurofeedbackiem: naciśnięcie dwóch różnych przycisków w zależności od rodzaju sygnału słuchowego. Po 3 dniach treningu 10 z 16 uczestników wykazywało średni wzrost aktywności regionu regulowanego w górę, w stosunku do regionu regulowanego w dół, a zmiana ta korelowała ze spontaniczną aktywnością w tej podgrupie uczestników. Nie zaobserwowano żadnego efektu uczenia się między sesjami. Konieczne są dalsze badania, aby potwierdzić, czy ta „ukryta informacja zwrotna” może indukować uczenie się za pośrednictwem neurofeedbacku, i potwierdzić hipotezy dotyczące wystarczalności automatycznego przetwarzania sygnału nagrody w neurofeedbacku.

            Przeciwne dowody z innych badań potwierdzają pogląd, że wyraźne instrukcje dotyczące wykonywania wyobraźni umysłowej mogą być konieczne do kontrolowania sygnału neurofeedbacku. Na przykład, jedno badanie (Scharnowski i in., 2015) wykazało, że jednoczesna kontrola trwającej aktywności mózgu w SMA i korze parahipokampowej nie była na początku możliwa, gdy uczestnicy stosowali własne strategie umysłowe. Rzeczywiście, samoregulacja była możliwa tylko wtedy, gdy eksperymentatorzy zasugerowali strategie, które były związane z funkcjonalną rolą obszarów ROI. W starszej literaturze dotyczącej neurofeedbacku EEG można znaleźć konflikty dotyczące tego, czy strategie umysłowe, czy też ich brak, prowadzą do najbardziej skutecznej kontroli sygnału sprzężenia zwrotnego.

            Ciekawy przypadek ilustrujący złożoność strategii kontrolnych pochodzi z niedawnego zestawu badań dotyczących mezolimbicznego układu dopaminergicznego. Jedno z badań (Sulzer i in., 2013) wykazało, że strategie poznawcze aktywowały śródmózgowie i że neurofeedback dodatkowo wzmacniał aktywność śródmózgowia, ale samoregulacja nie była skuteczna podczas sesji „transferu”, kiedy uczestnicy próbowali wykonać kontrolę wolicjonalną bez sprzężenia zwrotnego. Podobne wyniki uzyskano w samoregulacji jądra półleżącego, które jest częścią tej samej sieci (Greer i in., 2014). Jednak niedawna praca (MacInnes i in., 2016) wykorzystała informacje zwrotne z obu substratów oddzielnie – to znaczy z jednego regionu obejmującego śródmózgowie, a drugiego obejmującego jądro półleżące – w dwóch różnych grupach zdrowych uczestników, i przyniosła sprzeczne wyniki. Obie grupy nie mogły początkowo aktywować tych regionów bez informacji zwrotnej, a tylko grupa śródmózgowia mogła osiągnąć samoregulację po dostarczeniu informacji zwrotnej. Ponadto grupa śródmózgowia była w stanie utrzymać aktywację i wykazać samokontrolę w transferze. Chociaż istnieją pewne różnice metodologiczne (takie jak czas powtarzania, instruowana strategia poznawcza i korekta fizjologiczna) między badaniami, trudno jest wyjaśnić, co odpowiada za rozbieżności w wynikach. Przeniesienie uczenia się poprzez neurofeedback z laboratorium (gdzie można dostarczyć rozróżniające wskazówki, ale informacja zwrotna nie jest dostępna) do rzeczywistych warunków (gdzie żadne z nich nie może istnieć) może być uzależnione od krzywej uczenia się podczas treningu neurofeedbacku. Potrzebne są systematyczne badania, aby lepiej zrozumieć parametry treningu neurofeedbacku i strategie poznawcze oraz ich wpływ na uczenie się.

            Skuteczność uczenia się w neurofeedbacku determinuje wyniki potreningowe w sesji transferowej. Konieczne są jednak dalsze badania, w jaki sposób na transfer wpływają procedury uczenia się, strategie poznawcze i kontekst. Inne czynniki, które wymagają zbadania, to: trafność instrukcji; umiejętności i zdolności poznawcze uczestników w stosowaniu się do instrukcji; ile uwagi poświęca się sygnałowi zwrotnemu; sposób prezentacji sygnału; oraz elastyczność, która pozwala zmieniać strategie umysłowe w połączeniu z informacją zwrotną. Efekt wielu zadań może wpływać na kontrolę neurofeedbacku – to znaczy jednoczesne zwracanie uwagi na sygnał i obrazy neurofeedbacku – a niektóre wstępne dowody sugerują, że taka wielozadaniowość może mieć szkodliwe skutki. Dalsze oparte na hipotezach prace eksperymentalne i modele teoretyczne rzuciłyby więcej światła na tę ważną kwestię (ramka 4).

            Czynniki psychologiczne, takie jak umiejscowienie kontroli i poczucie sprawczości, mogą wpływać na zdolność jednostki do uczenia się kontrolowania aktywności mózgu. Badania wykazały, że umiejscowienie kontroli jest ujemnie skorelowane z siłą samoregulacji SMR, co prowadzi do wniosku, że osoby przechodzące trening neurofeedbacku powinny otrzymywać instrukcje, aby uniknąć wymuszania panowania nad samoregulacją i dążyć do stanu skupionej relaksacji. Poczucie sprawczości w kontroli nad BMI zmniejsza się, gdy niezgodność między przewidywaną a rzeczywistą sensoryczną informacją zwrotną jest wysoka. Inne czynniki, które mogą wpływać na samoregulację i wymagają dokładniejszych badań, to stopień koncentracji, nastrój, pewność kontroli i motywacja.

Neuronalne substraty samoregulacji

            W ramach wczesnych badań podjęto próbę wyjaśnienia mechanizmów neuronalnych i anatomicznych źródeł samoregulacji wolnych potencjałów korowych (SCP) przy użyciu EEG – BCI i fMRI. Pomyślne nauczenie się zmiany w SCP było związane z aktywacją zwojów podstawy. Badanie wykazało, że uczenie się kontroli nad SCP koreluje z aktywacją sieci prążkowia i motorycznej, które są związane z asocjacyjnym wiązaniem zachowania z nagrodą. Uzupełnieniem tych badań na ludziach są prace na zwierzętach, wykazujące całkowite zniesienie uczenia się neurofeedback przy blokadzie receptora NMDA (NMDAR) w zwojach podstawy mózgu (patrz poniżej i ramka 3).

Dowody na istnienie „sieci kontrolnej neurofeedbacku” zostały dostarczone w dwóch ostatnich badaniach, w których przyjęto różne podejścia. W pierwszym badaniu (Ninaus i in., 2013) zbadano korelaty fMRI samoregulacji mózgu podczas pozorowanego feedbacku pochodzącego z wcześniejszych zapisów EEG kilku innych uczestników, chociaż uczestnikom wmawiano, że otrzymali rzeczywisty feedback dotyczący ich aktywności mózgu. Porównanie stanu pozorowanego z innym stanem biernego obserwowania słupków sprzężenia zwrotnego ujawniło, że ten ostatni był związany z aktywacją obustronnej przedniej kory wyspowej (AIC), ACC, SMA, grzbietowo-przyśrodkowej i bocznej PFC oraz płata ciemieniowego górnego, co sugeruje, że istnieje sieć dla poznawczego aktu samoregulacji. W innym badaniu (Emmert i in., 2015) przeprowadzono metaanalizę poprzez ponowną analizę danych z 12 badań obejmujących 149 uczestników, którzy odbyli neurofeedback fMRI z różnymi regionami docelowymi przy użyciu różnych strategii mentalnych. Chociaż to badanie opierało się na neurofeedbacku fMRI, wyniki były niezwykle podobne do wspomnianego wcześniej badania neurofeedbacku EEG, ponieważ podobne aktywacje zaobserwowano w AIC, ACC, grzbietowo-bocznej PFC i brzuszno-bocznej PFC, płacie ciemieniowym dolnym, zwojach podstawy i wzgórzu. Wcześniejsze ustalenia wskazują, że PFC i tylna kora ciemieniowa są częścią wykonawczo-kontrolnej sieci dla neurofeedbacku (ramka 2), podczas gdy AIC wiąże się z kierowaniem uwagi na strategie poznawcze i błąd sprzężenia zwrotnego.

Pomimo tych odkryć nie wiemy jeszcze, czy neurofeedback angażuje dwie odrębne sieci neuronowe – jedną dotyczącą samoregulacji aktywności mózgu, a drugą związaną z wykorzystaniem wyobrażeń umysłowych o podobnym zadaniu bez sprzężenia zwrotnego – czy też dwie nakładające się sieci. Przykładowo, podobne regiony są aktywowane podczas kontroli neurofeedbacku, jak w zadaniach obejmujących obrazowanie motoryczne, z wyjątkiem ACC i prążkowia brzusznego, które są zaangażowane w kontrolę neurofeedbacku, ale nie obrazowania motorycznego. Różnice te można wyjaśnić w przetwarzaniu nagrody, które zachodzi w przypadku neurofeedbacku. ACC bierze udział w poznawczym, jawnym przetwarzaniu nagrody, którą może być sygnał neurofeedback. Jednak prążkowie brzuszne jest aktywowane nawet wtedy, gdy nie ma świadomości sprzężenia zwrotnego, co wskazuje na ukrytą rolę tego regionu mózgu w przetwarzaniu neurofeedbacku. Odkrycia te wskazują, że ACC i prążkowie brzuszne mogą odgrywać różne role w przetwarzaniu neurofeedbacku odpowiednio wzdłuż linii poznawczej i automatycznej (rys. 2).

Zaczyna się identyfikować procesy mózgowe zaangażowane w uczenie się samoregulacji (ramki 3, 4). Najbardziej przekonujące dowody na proceduralną i niejawną naturę uczenia się neurofeedback oraz na kluczową rolę pętli zwojów korowo-podstawnych, które są odpowiedzialne za uczenie się proceduralne, pochodzą z badań (Koralek i in., 2012) przeprowadzonych na gryzoniach. Szczury otrzymywały w nagrodę granulki pokarmu lub roztwór sacharozy, gdy zwiększały aktywność w jednym zespole komórek w M1 i zmniejszały aktywność jednocześnie w sąsiednim zespole lub odwrotnie, przesuwając kursor słuchowy do jednego z dwóch docelowych tonów. Dzięki treningowi sprzężenia zwrotnego szczury osiągnęły biegłość w tym zadaniu. Co ciekawe, pominięcie słuchowej informacji zwrotnej, ale zachowanie nagrody, nie wpłynęło na wydajność. Jednak degradacja przypadkowości nagrody lub degradacja nagrody przez wywołanie sytości, gwałtownie zaburzyła proces uczenia się, nawet jeśli zapewniono prawidłową informację zwrotną słuchową. Uczenie się doprowadziło do zwiększenia sprzężenia oscylacyjnego w zakresie 4–8 Hz między komórkami kory ruchowej a neuronami prążkowia. W eksperymentach kontrolnych szczury bez NMDAR, które jest niezbędne do długotrwałego wzmocnienia, oraz zwierzęta, u których NMDAR w prążkowiu grzbietowym był zablokowany farmakologicznie, wykazywały zaburzenia uczenia się. Wyniki te pokazują istotną rolę neuroplastyczności prążkowia w uczeniu się warunkowym związanym z neurofeedbackiem.

Kliniczne zastosowania neurofeedbacku

            Podczas gdy zastosowania neurofeedbacku w neurobiologii próbowały wyjaśnić związek przyczynowy między mózgiem a zachowaniem, w zastosowaniach klinicznych próbowano wykorzystać neurofeedback do leczenia zaburzeń mózgu i zachowania. W tej sekcji omawiamy postęp i nowe podejścia w badaniach neurofeedbacku w kontekście jednego zaburzenia psychiatrycznego i jednego zaburzenia neurologicznego. Badamy zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) ze względu na lepsze zrozumienie właściwości domeny czasowo-częstotliwościowej jego substratów neuronalnych, dużą liczbę badań neurofeedbacku, które przeprowadzono na tym zaburzeniu oraz długą historię badań z randomizacją (RCT). Następnie omawiamy udar, ze względu na przestrzenną lokalizację jego substratów neuronalnych i zakres podejść neurofeedback, które zostały zbadane w przypadku tego zaburzenia. Przypadki te ilustrują znaczenie w klinicznych badaniach nad neurofeedbackiem zrozumienia efektów heterogeniczności pacjentów, identyfikacji przypuszczalnego neuronalnego mechanizmu skuteczności protokołu w chorobie i ciężkości deficytu, oraz oceny, jak można połączyć neurofeedback z innymi terapiami. Należy jednak zaznaczyć, że terapia neurofeedback jest skuteczna w wielu innych zaburzeniach, takich jak epilepsja, depresja, zaburzenia lękowe, zespoły bólowe. Z wymienionych powyżej przyczyn, w ninejszym przeglądzie skupiono się tylko na ADHD i udarze.

Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi

            Uzasadnienie zastosowania neurofeedbacku w leczeniu ADHD wyłoniło się z wczesnych obserwacji, że dzieci z trudnościami w uczeniu się lub ADHD w stanie spoczynku wykazywały nadmiernie wysokie amplitudy oscylacji EEG o niskiej częstotliwości (na przykład pasma delta i theta) w porównaniu ze zdrowo rozwijającymi się dziećmi.

            U wielu dzieci z ADHD te wysokie amplitudy oscylacji można zredukować poprzez zastosowanie farmakoterapii. Przełomowe prace Lubara i in. (1984) wykazały, że neurofeedback można wykorzystać do zmniejszenia podwyższonej synchronizacji niskich częstotliwości, którą obserwuje się w ADHD. Późniejsze badania (Janssen i in., 2016, Lubar i in., 1995, Gevensleben i in., 2009) z udziałem dzieci wykazały, że zmniejszenie amplitud o niskiej częstotliwości za pośrednictwem neurofeedbacku było związane z poprawą objawów ADHD. Niektóre niedawne randomizowane badania kliniczne (Gevensleben i in., 2010) dostarczyły dowodów na to, że kliniczny efekt neurofeedbacku może przewyższać skomputeryzowany trening uwagi lub odpowiadać efektom standardowej farmakoterapii. Co ważne, poprawa w grupie neurofeedbacku w 6-miesięcznym okresie obserwacji pozostawała większa niż w grupie trenującą uwagę i była porównywalna z efektami występującymi pod koniec treningu. Badania te były, między innymi, przedmiotem kilku metaanaliz, które obejmowały setki pacjentów, ale przyniosły niespójne wyniki: w jednym badaniu stwierdzono, że leczenie neurofeedbackiem było „skuteczne i specyficzne”, w drugim stwierdzono, że jest nieskuteczne w przypadku oceny za pomocą zaślepionych pomiarów, a w trzecim stwierdzono, że leczenie neurofeedbackiem było skuteczniejsze niż w aktywnej grupie kontrolnej.

            Pomimo opisanych powyżej ustaleń mechanistycznych, niektóre z ostatnich kontrolowanych placebo badań klinicznych nie wykazały żadnej różnicy między treningiem neurofeedback a pozorowanym treningiem neurofeedback w obniżaniu wyników objawów ADHD, a rezultaty te doprowadziły do debaty na temat najlepszego sposobu oceny i prowadzenia badań nad neurofeedbackiem. Podobnie, kilka randomizowanych badań klinicznych nie potwierdziło efektów specyficznych dla protokołu, zgłaszając przewidywane spadki niskich częstotliwości, ale także ich wzrost. Te wyniki wskazują na dwa potencjalnie krytyczne problemy w leczeniu ADHD: heterogeniczność pacjentów i skuteczność protokołu neurofeedback. W odniesieniu do pierwszego, nowe dowody sugerują, że ADHD charakteryzuje się mieszanką nieprawidłowych oznaczeń EEG w stanie spoczynku. Anomalie EEG związane z zadaniem u osób z ADHD odnotowano również w oscylacjach theta i alfa podczas zadań uwagi wzrokowej oraz w osłabionych wolnych potencjałach korowych podczas zadań uwagi antycypacyjnej. Rzeczywiście, leczenie neurofeedbackiem obejmujące wzrost ujemnej amplitudy SCP wiązało się z poprawą objawów klinicznych. Co ciekawe, porównania między protokołami neurofeedback oscylacyjnymi i opartymi na SCP ujawniły porównywalną wielkość efektów (0,4–0,7), pozostawiając otwarte pytanie, które podejście jest ostatecznie bardziej korzystne. Co więcej, badania nad neurofeedbackiem w ADHD podkreślają znaczenie projektowania badań klinicznych, szczególnie w odniesieniu do kontroli placebo. Efekt placebo nasila się w wielu warunkach związanych z neurofeedbackiem, w tym kontakt z klinicystą, korzystania z drogiego, zaawansowanego technologicznie sprzętu, narażenia na liczne sesje treningowe oraz konieczności siedzenia w bezruchu i zachowania uwagi. Z drugiej strony fałszywe informacje zwrotne stosowane w placebo mogą zostać wykryte przez uczestników jako fałszywe, a kwestie etyczne mogą uniemożliwić ich zastosowanie w populacjach klinicznych. Opcje, takie jak aktywne warunki kontrolne (na przykład trening skomputeryzowany), mogą być bardziej odpowiednimi substytutami fałszywej informacji zwrotnej.

            Równie ważne jest zapewnienie, że przypuszczalne mechanizmy neuronalne są dokładnie zidentyfikowane i potwierdzone za pomocą wielu modalności neuroobrazowania i warunków eksperymentalnych do wygenerowania skuteczniejszych protokołów neurofeedback. Badania neuroobrazowania wykazały, że osoby z ADHD mają zmniejszoną funkcjonalną niezależność między pozytywnymi sieciami zadaniowymi i negatywnym sieciami zadaniowymi trybu domyślnego, w porównaniu z osobami bez ADHD; sieci te mają przeciwnie skorelowany związek podczas pomyślnej uwagi przestrzennej i kontroli poznawczej (ramka 2). Z kolei połączone badania EEG – fMRI u zdrowych osób wykazały dodatnią korelację między funkcjonalną aktywnością DMN a amplitudą rytmów theta – alfa (4–12 Hz) w EEG. W związku z tym, nadmiar rytmów theta – alfa, związanych z zadaniami, które mogą odzwierciedlać nieprawidłowo regulowaną w górę DMN, może być jednym z potencjalnych mechanizmów odpowiedzialnych za deficyty uwagi w ADHD. Co ciekawe, niedawne badanie EEG-fMRI wykazało, że stłumione amplitudy rytmu alfa po treningu neurofeedbacku przewidywały zmniejszenie wędrówki umysłu i były związane z regulacją w górę pozytywnych sieci zadaniowych i regulacją w dół sieci trybu domyślnego. Zatem połączone markery EEG – fMRI mogą informować o przyszłych protokołach neurofeedbacku opartych na dynamice międzysieciowej lub wewnątrzsieciowej.

            ADHD jest jednym z najlepiej zbadanych klinicznych zastosowań neurofeedbacku; jednak wciąż brakuje nam ostatecznych dowodów na skuteczność leczenia tego schorzenia za pośrednictwem neurofeedbacku. Chociaż kwestie takie jak odpowiednie warunki kontroli utrudniają postęp, podejście oparte na sieci i połączenie neurofeedbacku z innymi funkcjonalnymi modalnościami neuroobrazowania może umożliwić dalsze postępy w tej dziedzinie.

Rehabilitacja po udarze

            Neurofeedback wykazał ostatnio sukces we wstępnych randomizowanych badaniach klinicznych dotyczących zastosowania tej terapii w rehabilitacji po udarze. Wyniki tych badań podkreślają znaczenie zrozumienia ciężkości urazu i tego, jak połączyć neurofeedback z istniejącymi podejściami terapeutycznymi. Przypadki udaru różnią się pod względem dotkniętej lokalizacji i rozmiaru uszkodzenia, ale istnieją tylko słabe powiązania między tymi zmianami anatomicznymi i objawami. Jednym z dominujących modeli przywracania sprawności ruchowej w udarze niedokrwiennym jest kompensacyjne pobudzenie półkuli przeciwnej od urazu, które powoduje patologiczne odhamowanie szlaków modzelowatych. W konsekwencji równoczesna stymulacja uszkodzonej półkuli i hamowanie nieuszkodzonej półkuli (np. przez zastosowanie TMS) może mieć korzystny wpływ na powrót do zdrowia. Aktywny udział pacjenta w terapii to kolejna naczelna zasada rehabilitacji, która wywodzi się z badań wykorzystujących przymusowe użycie chorej kończyny i zautomatyzowaną terapię, która minimalizuje wsparcie, aby zachęcić pacjenta do większego wysiłku. Jedną z obiecujących możliwości rehabilitacji po udarze jest trening egzoszkieletowy, który wykorzystuje sygnały w czasie rzeczywistym z obszarów sensomotorycznych.

W niewielu randomizowanych badaniach klinicznych próbowano zastosować neurofeedback u pacjentów po udarze. W jednym badaniu (Ang i in., 2015) porównano terapię BCI z ramieniem robotycznym, opartą na wykrywaniu zamiaru ruchu z desynchronizacją SMR przez klasyfikator bayesowski w czasie rzeczywistym, z samodzielną terapią ramieniem robotycznym. Obie leczone grupy wykazały poprawę pod względem wyników w skali Fugl-Meyera, ale nie było wyraźnej różnicy między obiema grupami. Obiecujące dowody na skuteczność neurofeedbacku po udarze pochodzą z kontrolowanego próbą pozorowaną, podwójnie zaślepionego badania klinicznego u poważnie upośledzonych, przewlekłych (> 6 miesięcy po urazie) pacjentów z udarem, którzy przyjęli nowatorskie podejście neurofeedbacku – BMI z fizjoterapią uzupełniającą (to znaczy dodatek do normalnej fizjoterapii). Pacjenci nauczyli się zwiększać regulację ipsilateralnych obszarów czuciowo-ruchowych poprzez wzmacnianie skutecznej desynchronizacji rytmu Mu wspomaganą robotycznie manipulacją ręką. W badaniu porównano to leczenie z grupą pozorowaną otrzymującą pozorowany neurofeedback, a zatem niezwiązaną, losową stymulację robotyczną. Tylko grupa eksperymentalna poprawiła ipsilateralną aktywację rytmu Mu, a pacjenci ci wykazali poprawę czynnościową o 3,4 punktu w skali Fugl-Meyera dla kończyny górnej, co oznacza zmianę od „braku” do „pewnego ruchu” ręki (grupa kontrolna nie wykazała poprawy funkcjonalnej). Podobne podejście, wykorzystujące neurofeedback SMR-EEG z terapią obserwacji działania zamiast stymulacji robotycznej, w randomizowanym badaniu klinicznym podostrego udaru (Small i in., 2013), wykazało niezwykłą poprawę wyniku w skali Fugl-Meyera dla kończyn górnych o 8,1 punktu w porównaniu z grupą kontrolną, która korzystała tylko z obrazów umysłowych. Pacjenci w grupie neurofeedback otrzymywali ciągłe werbalne i motywacyjne informacje zwrotne od terapeutów, którzy obserwowali aktywację neuronową, po której następował ruch wirtualnej ręki, jeśli próba zakończyła się sukcesem. Chociaż odkrycia te są obiecujące, zarówno niekontrolowany efekt placebo, jak i zapewnienie motywacyjnej informacji zwrotnej od terapeutów, utrudniają ustalenie mechanizmu powrotu do zdrowia w tym badaniu.

Terapię BCI porównano również z terapią robotyczną. W jednym badaniu (Varkuti i in., 2013) zbadano wpływ rehabilitacji kończyn górnych wspomaganej robotem w porównaniu z podejściem EEG-BCI na związek między funkcjonalną reorganizacją a wynikami behawioralnymi u pacjentów po udarze. Analiza fMRI w stanie spoczynku wykazała, że trening BCI wywołał wzrost łączności funkcjonalnej w korze ruchowej ipsilateralnej i kontralateralnej, SMA, częściach układu wzrokowo-przestrzennego i móżdżku, oraz że zmiany te były związane z regeneracją motoryczną. Celem badań tego typu jest połączenie neurofeedbacku ze stymulacją funkcjonalną, aby przywrócić utracone połączenia między regionami mózgu zaangażowanymi w intencję, planowanie i ruch, oraz z leczeniem behawioralnym, która ma pomóc w przeniesieniu wyuczonego efektu na poprawę ruchu poza laboratorium. Potrzeba więcej dowodów, ale zastosowanie neurofeedbacku jako terapii wspomagającej fizjoterapię lub jako część interwencji multimodalnej jest obiecującym postępem w rehabilitacji pacjentów po udarze, w której do tej pory tradycyjnie skupiano się na aktywowaniu kończyn bez angażowania aktywności mózgu.

Zastosowania opartego na fMRI neurofeedbacku w rehabilitacji po udarze nie są tak dobrze rozwinięte, ale precyzja przestrzenna fMRI i pokrycie całego mózgu mogą lepiej ukierunkować neurofizjologiczny substrat urazu. Na przykład w jednym badaniu (Liew i in., 2015) neurofeedback fMRI zastosowano do modulowania aktywności przestrzennie odrębnego obszaru mózgu, na który udar nie miał wpływu (na przykład brzuszna kora przedruchowa), aby wywołać wewnątrzkorowe ułatwienie w dotkniętym obszarze M1 i bezpośrednio wzmocnić łączność ipsilateralną korowo-wzgórzową. Modulacja międzypółkulowej lateralności za pomocą neurofeedbacku opartego na fMRI jest kontynuowana w kontekście udaru, chociaż potrzebne są dalsze prace, aby ustalić kliniczne korzyści tego podejścia.

Istnieje wiele wyzwań związanych z generowaniem silnych i dobrze kontrolowanych dowodów na ogólną kliniczną użyteczność neurofeedbacku, w tym trudność w identyfikacji osób reagujących, niedobór jednorodnych populacji pacjentów oraz wysiłki zorientowane medycznie na połączenie różnych podejść w celu maksymalizacji efektów leczenia, które często nie są właściwe kontrolowane. Wszystkie te nierozwiązane kwestie skorzystałyby na bardziej fundamentalnych badaniach neuronaukowych. Fenotypowanie kliniczne może pomóc w identyfikacji osób reagujących na neurofeeback, a protokoły neurofeedbacku można by zaprojektować w oparciu o sieciowe modele dysfunkcji neuronalnych (ramka 2), a nie na wywiadach z pacjentami i samoopisach, jak ma to miejsce w obecnej praktyce. Wreszcie, protokoły treningowe mogłyby być dostosowane indywidualnie do pacjentów w oparciu o przewidywania wydajności neurofeedbacku na podstawie aktywności w stanie spoczynku, anatomicznej struktury mózgu i cech osobowości.

Wnioski i perspektywy

            Niedawne badania neurofeedbacku doprowadziły do postępów w wiedzy o funkcjonowaniu neuronów poprzez wykorzystanie aktywacji mózgu jako zmiennej niezależnej oraz zachowania i myśli jako zmiennych zależnych. Uczenie kontroli mózgu za pomocą neurofeedbacku jest podobne do nabywania innych umiejętności i obejmuje pętlę korowo-prążkową z jej dopaminergiczną i glutaminergiczną organizacją synaptyczną. Obietnica neurofeedbacku jako narzędzia naukowego zaczyna się teraz spełniać. Łączność w czasie rzeczywistym i metody wielowymiarowe umożliwiają modulację wzorców aktywacji neuronów, które mogą lepiej odzwierciedlać podstawową funkcję neuronalną niż aktywność w pojedynczych obszarach mózgu. Modulację głębokich struktur mózgowych i oscylacji neuronalnych (EEG, elektrokortykografia i rejestrację pojedynczych komórek) można również przeprowadzić za pomocą neurofeedbacku opartego na elektrofizjologicznej aktywności obszarów podkorowych. Nowe dowody sugerują, że modulacja obwodów neuronalnych zachodzi nawet bez świadomości sygnału neurofeedbacku. Ponadto, teraz wiemy więcej o tym, jak regulowany jest neurofeedback, jaka jest jego specyficzność i niektóre z jego wpływów na neuroplastyczność. Wyuczona modulacja aktywności w określonych regionach, połączeniach i wzorcach mózgu, może prowadzić do określonych zmian w zachowaniu. Rozwój technologiczny, który widać na horyzoncie, jeszcze bardziej przyspieszy eksperymentowanie z neurofeedbackiem. Wiele pozostaje do zbadania, w tym integracja rozległej wiedzy z zakresu psychologii treningu i uczenia się z protokołami neurofeedbacku (ramki 3, 4), długoterminowy wpływ neurofeedbacku na neuroplastyczność i zachowanie oraz jego pozytywne i negatywne skutki uboczne. Zakres obwodów neuronalnych, które można modulować w neurofeedbacku, od pojedynczych komórek i połączeń między regionami, po wzorce wielowymiarowe, nie ma sobie równych w neuronauce, i nadal będzie dostarczał nowych sposobów rozumienia relacji mózg – zachowanie.

Z klinicznego punktu widzenia neurofeedback pozostaje nadal na wczesnym etapie rozwoju. Istnieje potrzeba większej liczby badań klinicznych kontrolowanych placebo, które zajmą się behawioralną specyfiką wyuczonej regulacji. Jednak obecnie trwające już badania kliniczne na dużą skalę mogą wyjaśnić wysoce zmienne skutki neurofeedbacku. Być może najlepszym przykładem tak zakrojonego na szeroką skalę przedsięwzięcia w dziedzinie neurofeedbacku jest projekt BRAINTRAIN, sfinansowany przez Komisję Europejską. Niektóre przyszłe obszary badań klinicznych obejmują porównywanie lub łączenie neurofeedbacku z innymi interwencjami, takimi jak farmakoterapia, neurostymulacja i terapia behawioralna. Społeczność badawcza wciąż nie jest poinformowana o porównywalnych rozmiarach efektu, skutkach ubocznych i zróżnicowanej skuteczności w podkategoriach diagnostycznych. Docelowo kliniczne zastosowanie neurofeedbacku będzie zależało od wartości, jaką wnosi on dla pacjenta i opiekuna, dlatego należy przeprowadzać badania kliniczne neurofeedbacku z podwójnie ślepą próbą neurofeedbacku oraz systematyczne analizy jego opłacalności.

Opracowano na podstawie: R. Sitaram, T. Ros, L. Stoeckel, S. Haller, „Closed-loop brain training: The science of neurofeedback”.

 

Bibliografia:

  1. Kamiya, J. The first communications about operant conditioning of the EEG. J. Neurother. 15, 65–73 (2011). 2. Wolpaw, J. et al. Brain–computer interfaces: principles and practice (Oxford Univ. Press, 2012). 3. Shibata, K. et al. Perceptual learning incepted by decoded fMRI neurofeedback without stimulus presentation. Science 334, 1413–1415 (2011).
  2. Sitaram, R. et al. Real-time support vector classification and feedback of multiple emotional brain states. Neuroimage 56, 753–765 (2011).
  3. Niazi, A. M. et al. Online decoding of object-based attention using real-time fMRI. Eur. J. Neurosci. 39, 319–329 (2014).
  4. deBettencourt, M. T. et al. Closed-loop training of attention with real-time brain imaging. Nat. Neurosci. 18, 470–475 (2015).
  5. Mayer, K. et al. Neurofeedback as a nonpharmacological treatment for adults with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 16, 174 (2015).
  6. Kim, D. Y. et al. The inclusion of functional connectivity information into fMRI-based neurofeedback improves its efficacy in the reduction of cigarette cravings. J. Cogn. Neurosci. 27, 1552–1572 (2015).
  7. Lansbergen, M. M. et al. The increase in theta/beta ratio on resting-state EEG in boys with attentiondeficit/hyperactivity disorder is mediated by slow alpha peak frequency. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 35, 47–52 (2011).
  8. Sulzer, J. et al. Real-time fMRI neurofeedback: progress and challenges. Neuroimage 76, 386–399 (2013).
  9. Schafer, R. J. et al. Selective attention from voluntary control of neurons in prefrontal cortex. Science 332, 1568–1571 (2011).
  10. Clancy, K. B. et al. Volitional modulation of optically recorded calcium signals during neuroprosthetic learning. Nat. Neurosci. 17, 807–809 (2014).
  11. Collinger, J. L. et al. High-performance neuroprosthetic control by an individual with tetraplegia. Lancet 381, 557–564 (2013).
  12. Hochberg, L. R. et al. Neuronal ensemble control of prosthetic devices by a human with tetraplegia. Nature 442, 164–171 (2006).
  13. Bouton, C. E. et al. Restoring cortical control of functional movement in a human with quadriplegia. Nature 533, 247–250 (2016).
  14. Musall, S. et al. Effects of neural synchrony on surface EEG. Cereb. Cortex 24, 1045–1053 (2014).
  15. Beatty, J. et al. Operant control of occipital theta thythm affects performance in a radar monitoring task. Science 183, 871–873 (1973).
  16. Ros, T. et al. Mind over chatter: plastic up-regulation of the fMRI salience network directly after EEG neurofeedback. Neuroimage 65, 324–335 (2013).
  17. Hanslmayr, S. et al. Increasing individual upper alpha power by neurofeedback improves cognitive performance in human subjects. Appl. Psychophysiol. Biofeedback 30, 1–10 (2005).
  18. Egner, T. et al. Ecological validity of neurofeedback: modulation of slow wave EEG enhances musical performance. Neuroreport 14, 1221–1224 (2003).
  19. Bray, S. et al. Direct instrumental conditioning of neural activity using functional magnetic resonance imaging-derived reward feedback. J. Neurosci. 27, 7498–7507 (2007).
  20. Blefari, M. L. et al. Improvement in precision grip force control with self-modulation of primary motor cortex during motor imagery. Front. Behav. Neurosci. 9, 18 (2015).
  21. Sherwood, M. S. et al. Enhanced control of dorsolateral prefrontal cortex neurophysiology with real-time functional magnetic resonance imaging (rt-fMRI) neurofeedback training and working memory practice. Neuroimage 124, 214–223 (2016).
  22. Caria, A. et al. Regulation of anterior insular cortex activity using real-time fMRI. Neuroimage 35, 1238–1246 (2007).
  23. Li, X. et al. Volitional reduction of anterior cingulate cortex activity produces decreased cue craving in smoking cessation: a preliminary real-time fMRI study. Addict. Biol. 18, 739–748 (2013).
  24. Keynan, J. N. et al. Limbic activity modulation guided by fMRI-inspired EEG improves implicit emotion regulation. Biol. Psychiatry 80, 490–496 (2016).
  25. Zotev, V. et al. Self-regulation of human brain activity using simultaneous real-time fMRI and EEG neurofeedback. Neuroimage 85 (Pt. 3), 985–995 (2014).
  26. Fazli, S. et al. Enhanced performance by a hybrid NIRS–EEG brain computer interface. Neuroimage 59, 519–529 (2012).
  27. Haynes, J. D. A. Primer on pattern-based approaches to fMRI: principles, pitfalls, and perspectives. Neuron 87, 257–270 (2015).
  28. Haynes, J. D. et al. Decoding mental states from brain activity in humans. Nat. Rev. Neurosci. 7, 523–534 (2006).
  29. Norman, K. A. et al. Beyond mind-reading: multi-voxel pattern analysis of fMRI data. Trends Cogn. Sci. 10, 424–430 (2006).
  30. LaConte, S. M. et al. Real-time fMRI using brain-state classification. Hum. Brain Mapp. 28, 1033–1044 (2007).
  31. Megumi, F. et al. Functional MRI neurofeedback training on connectivity between two regions induces long-lasting changes in intrinsic functional network. Front. Hum. Neurosci. 9, 160 (2015).
  32. Ruiz, S. et al. Acquired self-control of insula cortex modulates emotion recognition and brain network connectivity in schizophrenia. Hum. Brain Mapp. 34, 200–212 (2013).
  33. Rota, G. et al. Reorganization of functional and effective connectivity during real-time fMRI–BCI modulation of prosody processing. Brain Lang. 117, 123–132 (2011).
  34. Kajal, D. S. et al. . Learning volitional control of functional connectivity: effects on behaviour. Clin. Neurophysiol. 126, e104 (2015).
  35. Sacchet, M. D. et al. Volitional control of neuromagnetic coherence. Front. Neurosci. 6, 189 (2012).
  36. Koush, Y. et al. Learning control over emotion networks through connectivity-based neurofeedback. Cereb. Cortex http://dx.doi.org/10.1093/cercor/ bhv311 (2015).
  37. Lewis-Peacock, J. A. et al. Competition between items in working memory leads to forgetting. Nat. Commun. 5, 5768 (2014).
  38. Kamitani, Y. et al. Decoding the visual and subjective contents of the human brain. Nat. Neurosci. 8, 679–685 (2005).
  39. Wiestler, T. et al. Skill learning strengthens cortical representations of motor sequences. eLife 2, e00801 (2013).
  40. Ray, A. M. et al. A subject-independent pattern-based brain–computer interface. Front. Behav. Neurosci. 9, 269 (2015).
  41. Lee, S. et al. Detection of cerebral reorganization induced by real-time fMRI feedback training of insula activation a multivariate investigation. Neurorehabil. Neural Repair 25, 259–267 (2011).
  42. Fetz, E. E. Operant conditioning of cortical unit activity. Science 163, 955–958 (1969).
  43. Koralek, A. C. et al. Corticostriatal plasticity is necessary for learning intentional neuroprosthetic skills. Nature 483, 331–335 (2012).
  44. Koralek, A. C. et al. Temporally precise cell-specific coherence develops in corticostriatal networks during learning. Neuron 79, 865–872 (2013).
  45. Jackson, A. et al. The Neurochip BCI: towards a neural prosthesis for upper limb function. IEEE Trans. Neural Syst. Rehabil. Eng. 14, 187–190 (2006).
  46. Jackson, A. et al. Long-term motor cortex plasticity induced by an electronic neural implant. Nature 444, 56–60 (2006).
  47. Gruzelier, J. H. EEG-neurofeedback for optimising performance. III: a review of methodological and theoretical considerations. Neurosci. Biobehav. Rev. 44, 159–182 (2014).
  48. Chein, J. M. et al. Neuroimaging studies of practicerelated change: fMRI and meta-analytic evidence of a domain-general control network for learning. Brain Res. Cognitive Brain Res. 25, 607–623 (2005).
  49. Scharnowski, F. et al. Manipulating motor performance and memory through real-time fMRI neurofeedback. Biol. Psychol. 108, 85–97 (2015).
  50. Sulzer, J. et al. Neurofeedback-mediated selfregulation of the dopaminergic midbrain. Neuroimage 75C, 176–184 (2013).
  51. Caria, A. et al. Volitional control of anterior insula activity modulates the response to aversive stimuli. A real-time functional magnetic resonance imaging study. Biol. Psychiatry 68, 425–432 (2010).
  52. Lawrence, E. J. et al. Self-regulation of the anterior insula: reinforcement learning using real-time fMRI neurofeedback. Neuroimage 88, 113–124 (2013).
  53. Ros, T. et al. Endogenous control of waking brain rhythms induces neuroplasticity in humans. Eur. J. Neurosci. 31, 770–778 (2010).
  54. Sitaram, R. et al. Acquired control of ventral premotor cortex activity by feedback training: an exploratory real-time FMRI and TMS study. Neurorehabil. Neural Repair 26, 256–265 (2012).
  55. Scholz, J. et al. Training induces changes in whitematter architecture. Nat. Neurosci. 12, 1370–1371 (2009).
  56. Ghaziri, J. et al. Neurofeedback training induces changes in white and gray matter. Clin. EEG Neurosci. 44, 265–272 (2013).
  57. Marder, E. et al. Variability, compensation and homeostasis in neuron and network function. Nat. Rev. Neurosci. 7, 563–574 (2006).
  58. Maffei, A. et al. Network homeostasis: a matter of coordination. Curr. Opin. Neurobiol. 19, 168–173 (2009).
  59. Ros, T. et al. Tuning pathological brain oscillations with neurofeedback: a systems neuroscience framework. Front. Hum. Neurosci. 8, 1008 (2014).
  60. Ros, T. et al. Neurofeedback tunes scale-free dynamics in spontaneous brain activity. Cereb. Cortex. http:// dx.doi.org/10.1093/cercor/bhw285 (2016).
  61. Harmelech, T. et al. The day-after effect: long term, Hebbian-like restructuring of resting-state fMRI patterns induced by a single epoch of cortical activation. J. Neurosci. 33, 9488–9497 (2013).
  62. Gevensleben, H. et al. Neurofeedback training in children with ADHD: 6-month follow-up of a randomised controlled trial. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 19, 715–724 (2010).
  63. Engelbregt, H. J. et al. Short and long-term effects of sham-controlled prefrontal EEG-neurofeedback training in healthy subjects. Clin. Neurophysiol. 127, 1931–1937 (2016).
  64. Chapin, J. K. et al. Real-time control of a robot arm using simultaneously recorded neurons in the motor cortex. Nat. Neurosci. 2, 664–670 (1999).
  65. Fetz, E. E. Volitional control of neural activity: implications for brain–computer interfaces. J. Physiol. 579, 571–579 (2007).
  66. Allison, B. Z. et al. in Human–Computer Interaction Series (eds Tan, D. & Vanderdonckt, J.) 35–54 (Springer, 2010).
  67. Hammer, E. M. et al. Psychological predictors of SMR–BCI performance. Biol. Psychol. 89, 80–86 (2012).
  68. Sepúlveda, P. et al. How feedback, motor imagery, and reward influence brain self-regulation using realtime fMRI. Hum. Brain Mapp. 37, 3153–3171 (2016).
  69. Kober, S. E. et al. Learning to modulate one’s own brain activity: the effect of spontaneous mental strategies. Front. Hum. Neurosci. 7, 695 (2013).
  70. Ramot, M. et al. Covert neurofeedback without awareness shapes cortical network spontaneous connectivity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, E2413–E2420 (2016).
  71. Rockstroh, B. et al. Slow Cortical Potentials and Behavior 2nd edn (Urban & Schwarzenberg, 1989).
  72. Lacroix, J. M. et al. A comparison of the mechanisms and some properties of instructed sudomotor and cardiac control. Biofeedback Self Regul. 3, 105–132 (1978).
  73. Utz, S. W. The effect of instructions on cognitive strategies and performance in biofeedback. J. Behav. Med. 17, 291–308 (1994).
  74. Dunn, T. G. et al. The learning process in biofeedback: Is it feed-forward or feedback? Biofeedback Self Regul. 11, 143–156 (1986).
  75. Siniatchkin, M. et al. Neurofeedback — the significance of reinforcement and the search for an appropriate strategy for the success of self-regulation. Appl. Psychophysiol. Biofeedback 25, 167–175 (2000).
  76. Greer, S. M. et al. Control of nucleus accumbens activity with neurofeedback. Neuroimage 96, 237–244 (2014).
  77. MacInnes, J. J. et al. Cognitive neurostimulation: learning to volitionally sustain ventral tegmental area activation. Neuron 89, 1331–1342 (2016).
  78. Auer, T. et al. Training efficiency and transfer success in an extended real-time functional MRI neurofeedback training of the somatomotor cortex of healthy subjects. Front. Hum. Neurosci. 9, 547 (2015).
  79. Johnson, K. A. et al. Intermittent “real-time” fMRI feedback is superior to continuous presentation for a motor imagery task: a pilot study. J. Neuroimaging 22, 58–66 (2012).
  80. Beier, G. Kontrollüberzeugungen im Umgang mit Technik: ein Persönlichkeitsmerkmal mit Relevanz für die Gestaltung technischer Systeme (in German) (Humboldt Univ. Berlin, 2004).
  81. Witte, M. et al. Control beliefs can predict the ability to up-regulate sensorimotor rhythm during neurofeedback training. Front. Hum. Neurosci. 7, 478 (2013).
  82. Evans, N. et al. Visual feedback dominates the sense of agency for brain–machine actions. PLoS ONE 10, e0130019 (2015).
  83. Hinterberger, T. et al. Neuronal mechanisms underlying control of a brain–computer interface. Eur. J. Neurosci. 21, 3169–3181 (2005).
  84. Ninaus, M. et al. Neural substrates of cognitive control under the belief of getting neurofeedback training. Front. Hum. Neurosci. 7, 914 (2013).
  85. Emmert, K. et al. Meta-analysis of real-time fMRI neurofeedback studies using individual participant data: How is brain regulation mediated? Neuroimage 124, 806–812 (2015).
  86. Craig, A. D. How do you feel — now? The anterior insula and human awareness. Nat. Rev. Neurosci. 10, 59–70 (2009).
  87. Harmelech, T. et al. Differential magnetic resonance neurofeedback modulations across extrinsic (visual) and intrinsic (default-mode) nodes of the human cortex. J. Neurosci. 35, 2588–2595 (2015).
  88. Hetu, S. et al. The neural network of motor imagery: an ALE meta-analysis. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 930–949 (2013).
  89. Amiez, C. et al. Modulation of feedback related activity in the rostral anterior cingulate cortex during trial and error exploration. Neuroimage 63, 1078–1090 (2012).
  90. Gevensleben, H. et al. Neurofeedback of slow cortical potentials: neural mechanisms and feasibility of a placebo-controlled design in healthy adults. Front. Hum. Neurosci. 8, 990 (2014).
  91. Lubar, J. O. et al. Electroencephalographic biofeedback of SMR and beta for treatment of attention deficit disorders in a clinical setting. Biofeedback Self Regul. 9, 1–23 (1984).
  92. Chabot, R. J. et al. The clinical role of computerized EEG in the evaluation and treatment of learning and attention disorders in children and adolescents. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 13, 171–186 (2001).
  93. Dustman, R. E. et al. Life-span changes in EEG spectral amplitude, amplitude variability and mean frequency. Clin. Neurophysiol. 110, 1399–1409 (1999).
  94. Poil, S. S. et al. Age dependent electroencephalographic changes in attention-deficit/ hyperactivity disorder (ADHD). Clin. Neurophysiol. 125, 1626–1638 (2014).
  95. Ogrim, G. et al. Predicting the clinical outcome of stimulant medication in pediatric attention-deficit/ hyperactivity disorder: data from quantitative electroencephalography, event-related potentials, and a go/no-go test. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 10, 231–242 (2014).
  96. Janssen, T. W. et al. A randomized controlled trial into the effects of neurofeedback, methylphenidate, and physical activity on EEG power spectra in children with ADHD. J. Child Psychol. Psychiatry 57, 633–644 (2016).
  97. Lubar, J. F. et al. Evaluation of the effectiveness of EEG neurofeedback training for ADHD in a clinical setting as measured by changes in T.O.V.A. scores, behavioral ratings, and WISC-R performance. Biofeedback Self Regul. 20, 83–99 (1995).
  98. Gevensleben, H. et al. Distinct EEG effects related to neurofeedback training in children with ADHD: a randomized controlled trial. Int. J. Psychophysiol. 74, 149–157 (2009).
  99. Steiner, N. J. et al. Neurofeedback and cognitive attention training for children with attention-deficit hyperactivity disorder in schools. J. Dev. Behav. Pediatr. 35, 18–27 (2014).
  100. Gevensleben, H. et al. Is neurofeedback an efficacious treatment for ADHD? A randomised controlled clinical trial. J. Child Psychol. Psychiatry 50, 780–789 (2009).
  101. Duric, N. S. et al. Neurofeedback for the treatment of children and adolescents with ADHD: a randomized and controlled clinical trial using parental reports. BMC Psychiatry 12, 107 (2012).
  102. Meisel, V. et al. Neurofeedback and standard pharmacological intervention in ADHD: a randomized controlled trial with six-month follow-up. Biol. Psychol. 94, 12–21 (2013).
  103. Arns, M. et al. Efficacy of neurofeedback treatment in ADHD: the effects on inattention, impulsivity and hyperactivity: a meta-analysis. Clin. EEG Neurosci. 40, 180–189 (2009).
  104. Sonuga-Barke, E. et al. Computer-based cognitive training for ADHD: a review of current evidence. Child Adolesc. Psychiatr. Clin. N. Am. 23, 807–824 (2014).
  105. Micoulaud-Franchi, J. A. et al. EEG neurofeedback treatments in children with ADHD: an updated metaanalysis of randomized controlled trials. Front. Hum. Neurosci. 8, 906 (2014).
  106. van Dongen-Boomsma, M. et al. A randomized placebo-controlled trial of electroencephalographic (EEG) neurofeedback in children with attention-deficit/ hyperactivity disorder. J. Clin. Psychiatry 74, 821–827 (2013).
  107. Arnold, L. E. et al. EEG neurofeedback for ADHD: double-blind sham-controlled randomized pilot feasibility trial. J. Atten. Disord. 17, 410–419 (2013).
  108. Arns, M. et al. Evaluation of neurofeedback in ADHD: the long and winding road. Biol. Psychol. 95, 108–115 (2014).
  109. Zuberer, A. et al. Are treatment effects of neurofeedback training in children with ADHD related to the successful regulation of brain activity? A review on the learning of regulation of brain activity and a contribution to the discussion on specificity. Front. Hum. Neurosci. 9, 135 (2015).
  110. Liechti, M. D. et al. First clinical trial of tomographic neurofeedback in attention-deficit/hyperactivity disorder: evaluation of voluntary cortical control. Clin. Neurophysiol. 123, 1989–2005 (2012).
  111. Lansbergen, M. M. et al. ADHD and EEGneurofeedback: a double-blind randomized placebocontrolled feasibility study. J. Neural Transm. (Vienna) 118, 275–284 (2011).
  112. Gelade, K. et al. An RCT into the effects of neurofeedback on neurocognitive functioning compared to stimulant medication and physical activity in children with ADHD. Eur. Child Adolesc. Psychiatry http://dx.doi.org/10.1007/s00787-016- 0902-x (2016).
  113. Mazaheri, A. et al. Differential oscillatory electroencephalogram between attention-deficit/ hyperactivity disorder subtypes and typically developing adolescents. Biol. Psychiatry 76, 422–429 (2014).
  114. Arns, M. et al. EEG phenotypes predict treatment outcome to stimulants in children with ADHD. J. Integr. Neurosci. 7, 421–438 (2008).
  115. Kanazawa, O. Reappraisal of abnormal EEG findings in children with ADHD: on the relationship between ADHD and epileptiform discharges. Epilepsy Behav. 41, 251–256 (2014).
  116. Buyck, I. et al. Task-related electroencephalographic deviances in adults with attention deficit hyperactivity disorder. Neuropsychology 29, 433–444 (2015).
  117. Missonnier, P. et al. EEG anomalies in adult ADHD subjects performing a working memory task. Neuroscience 241, 135–146 (2013).
  118. Heinrich, H. et al. Training of slow cortical potentials in attention-deficit/hyperactivity disorder: evidence for positive behavioral and neurophysiological effects. Biol. Psychiatry 55, 772–775 (2004).
  119. Mayer, K. et al. One size fits all? Slow cortical potentials neurofeedback: a review. J. Atten. Disord. 17, 393–409 (2013).
  120. Doehnert, M. et al. Slow cortical potential neurofeedback in attention deficit hyperactivity disorder: is there neurophysiological evidence for specific effects? J. Neural Transm. (Vienna) 115, 1445–1456 (2008).
  121. Gani, C. et al. Long term effects after feedback of slow cortical potentials and of theta-beta amplitudes in children with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Int. J. Bioelectromagn. 10, 209–232 (2008).
  122. Thibault, R. T. et al. The self-regulating brain and neurofeedback: experimental science and clinical promise. Cortex 74, 247–261 (2016).
  123. Borkovec, T. D. et al. Problems with the use of placebo conditions in psychotherapy research, suggested alternatives, and some strategies for the pursuit of the placebo phenomenon. J. Clin. Psychol. 61, 805–818 (2005).
  124. Kessler, R. C. et al. The effects of temporally secondary co-morbid mental disorders on the associations of DSM-IV ADHD with adverse outcomes in the US National Comorbidity Survey Replication Adolescent Supplement (NCS-A). Psychol. Med. 44, 1779–1792 (2014).
  125. Querne, L. et al. Effects of methylphenidate on defaultmode network/task-positive network synchronization in children with ADHD. J. Atten. Disord. http://dx.doi. Org/10.1177/1087054713517542 (2014).
  126. Chabernaud, C. et al. Dimensional brain-behavior relationships in children with attention-deficit/ hyperactivity disorder. Biol. Psychiatry 71, 434–442 (2012).
  127. Wen, X. et al. Top-down regulation of default mode activity in spatial visual attention. J. Neurosci. 33, 6444–6453 (2013).
  128. Kelly, A. M. et al. Competition between functional brain networks mediates behavioral variability. Neuroimage 39, 527–537 (2008).
  129. Hlinka, J. et al. Slow EEG pattern predicts reduced intrinsic functional connectivity in the default mode network: an inter-subject analysis. Neuroimage 53, 239–246 (2010).
  130. Jann, K. et al. BOLD correlates of EEG alpha phaselocking and the fMRI default mode network. Neuroimage 45, 903–916 (2009).
  131. Mantini, D. et al. Electrophysiological signatures of resting state networks in the human brain. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 13170–13175 (2007).
  132. Heinrich, H. et al. EEG spectral analysis of attention in ADHD: implications for neurofeedback training? Front. Hum. Neurosci. 8, 611 (2014).
  133. Calautti, C. et al. Functional neuroimaging studies of motor recovery after stroke in adults: a review. Stroke 34, 1553–1566 (2003).
  134. Sung, W. H. et al. Efficacy of coupling inhibitory and facilitatory repetitive transcranial magnetic stimulation to enhance motor recovery in hemiplegic stroke patients. Stroke 44, 1375–1382 (2013).
  135. Taub, E. The behavior-analytic origins of constraintinduced movement therapy: an example of behavioral neurorehabilitation. Behav. Anal. 35, 155–178 (2012).
  136. Wolbrecht, E. T. et al. Optimizing compliant, modelbased robotic assistance to promote neurorehabilitation. IEEE Trans. Neural Syst. Rehabil. Eng. 16, 286–297 (2008).
  137. Buch, E. et al. Think to move: a neuromagnetic brain– computer interface (BCI) system for chronic stroke. Stroke 39, 910–917 (2008).
  138. Ang, K. K. et al. Facilitating effects of transcranial direct current stimulation on motor imagery brain– computer interface with robotic feedback for stroke rehabilitation. Arch. Phys. Med. Rehabil. 96, S79–S87 (2015).
  139. Ramos-Murguialday, A. et al. Brain–machine interface in chronic stroke rehabilitation: a controlled study. Ann. Neurol. 74, 100–108 (2013).
  140. Small, S. L. et al. Brain repair after stroke — a novel neurological model. Nat. Rev. Neurol. 9, 698–707 (2013).
  141. Pichiorri, F. et al. Brain–computer interface boosts motor imagery practice during stroke recovery. Ann. Neurol. 77, 851–865 (2015).
  142. Varkuti, B. et al. Resting state changes in functional connectivity correlate with movement recovery for BCI and robot-assisted upper-extremity training after stroke. Neurorehabil. Neural Repair 27, 53–62 (2013).
  143. Liew, S. L. et al. Improving motor corticothalamic communication after stroke using real-time fMRI connectivity-based neurofeedback. Neurorehabil. Neural Repair. 30, 671–675 (2015).
  144. Chiew, M. et al. Investigation of fMRI neurofeedback of differential primary motor cortex activity using kinesthetic motor imagery. Neuroimage 61, 21–31 (2012).
  145. Stoeckel, L. E. et al. Optimizing real time fMRI neurofeedback for therapeutic discovery and development. Neuromage Clin. 5, 245–255 (2014).
  146. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th edn (American Psychiatric Publishing, 2013).
  147. Blankertz, B. et al. Neurophysiological predictor of SMR-based BCI performance. Neuroimage 51, 1303–1309 (2010).
  148. Halder, S. et al. Prediction of brain–computer interface aptitude from individual brain structure. Front. Hum. Neurosci. 7, 105 (2013).
  149. Ninaus, M. et al. Brain volumetry and self-regulation of brain activity relevant for neurofeedback. Biol. Psychol. 110, 126–133 (2015).
  150. Emmert, K. et al. Active pain coping is associated with the response in real-time fMRI neurofeedback during pain. Brain Imaging Behav. http://dx.doi.org/10.1007/ s11682-016-9547-0 (2016).
  151. Rao, R. P. et al. A direct brain-to-brain interface in humans. PLoS ONE 9, e111332 (2014).
  152. Zhdanov, A. et al. An internet-based real-time audiovisual link for dual MEG recordings. PLoS ONE 10, e0128485 (2015).
  153. Feinberg, D. A. et al. Multiplexed echo planar imaging for sub-second whole brain FMRI and fast diffusion imaging. PLoS ONE 5, e15710 (2010).
  154. Chen, S. et al. Optogenetics based rat–robot control: optical stimulation encodes “stop” and “escape” commands. Ann. Biomed. Eng. 43, 1851–1864 (2015).
  155. Kasashima-Shindo, Y. et al. Brain–computer interface training combined with transcranial direct current stimulation in patients with chronic severe hemiparesis: proof of concept study. J. Rehabil. Med. 47, 318–324 (2015).
  156. Logothetis, N. K. et al. Neurophysiological investigation of the basis of the fMRI signal. Nature 412, 150–157 (2001).
  157. Buzsaki, G. et al. The origin of extracellular fields and currents — EEG, ECoG, LFP and spikes. Nat. Rev. Neurosci. 13, 407–420 (2012).
  158. Hari, R. et al. Spatial resolution of neuromagnetic records: theoretical calculations in a spherical model. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 71, 64–72 (1988).
  159. Nunez, P. L. et al. A theoretical and experimental study of high resolution EEG based on surface Laplacians and cortical imaging. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 90, 40–57 (1994).
  160. Cunningham, J. P. et al. Methods for estimating neural firing rates, and their application to brain– machine interfaces. Neural Netw. 22, 1235–1246 (2009).
  161. Hwang, E. J. et al. The utility of multichannel local field potentials for brain–machine interfaces. J. Neural Eng. 10, 046005 (2013). 164. Oswal, A. et al. Optimising beamformer regions of interest analysis. Neuroimage 102 (Pt. 2), 945–954 (2014).
  162. Congedo, M. et al. Low-resolution electromagnetic tomography neurofeedback. IEEE Trans. Neural Syst. Rehabil. Eng. 12, 387–397 (2004).
  163. Viswanathan, A. et al. Neurometabolic coupling in cerebral cortex reflects synaptic more than spiking activity. Nat. Neurosci. 10, 1308–1312 (2007).
  164. Shmuel, A. et al. Spatio-temporal point-spread function of fMRI signal in human gray matter at 7 Tesla. Neuroimage 35, 539–552 (2007).
  165. Villringer, A. et al. in Brain Mapping: The Methods (eds Toga, A. W. & Mazziotta, J. C.) (Academic Press, 2002).
  166. de Pasquale, F. et al. Temporal dynamics of spontaneous MEG activity in brain networks. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 6040–6045 (2010).
  167. Brookes, M. J. et al. Measuring functional connectivity using MEG: methodology and comparison with fcMRI. Neuroimage 56, 1082–1104 (2011).
  168. Scheeringa, R. et al. Neuronal dynamics underlying high- and low-frequency EEG oscillations contribute independently to the human BOLD signal. Neuron 69, 572–583 (2011).
  169. Conner, C. R. et al. Variability of the relationship between electrophysiology and BOLD–fMRI across cortical regions in humans. J. Neurosci. 31, 12855–12865 (2011).
  170. Bridwell, D. A. et al. The spatiospectral characterization of brain networks: fusing concurrent EEG spectra and fMRI maps. Neuroimage 69, 101–111 (2013).
  171. Whittingstall, K. et al. Frequency-band coupling in surface EEG reflects spiking activity in monkey visual cortex. Neuron 64, 281–289 (2009).
  172. Monto, S. et al. Very slow EEG fluctuations predict the dynamics of stimulus detection and oscillation amplitudes in humans. J. Neurosci. 28, 8268–8272 (2008).
  173. He, B. J. et al. Electrophysiological correlates of the brain’s intrinsic large-scale functional architecture. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 16039–16044 (2008).
  174. Casey, B. J. et al. A neurodevelopmental perspective on the research domain criteria (RDoC) framework. Biol. Psychiatry 76, 350–353 (2014).
  175. Menon, V. Large-scale brain networks and psychopathology: a unifying triple network model. Trends Cogn. Sci. 15, 483–506 (2011).
  176. Calhoun, V. D. et al. The chronnectome: timevarying connectivity networks as the next frontier in fMRI data discovery. Neuron 84, 262–274 (2014).
  177. Dance, A. Neuroscience: connectomes make the map. Nature 526, 147–149 (2015).
  178. Boes, A. D. et al. Network localization of neurological symptoms from focal brain lesions. Brain 138, 3061–3075 (2015).
  179. Sheline, Y. I. et al. Resting state functional connectivity in preclinical Alzheimer’s disease. Biol. Psychiatry 74, 340–347 (2013).
  180. Fedota, J. R. et al. Resting-state functional connectivity and nicotine addiction: prospects for biomarker development. Ann. NY Acad. Sci. 1349, 64–82 (2015).
  181. Lerman, C. et al. Large-scale brain network coupling predicts acute nicotine abstinence effects on craving and cognitive function. JAMA Psychiatry 71, 523–530 (2014).
  182. Hebb, D. O. The Organization of Behavior (Wiley & Sons, 1949).
  183. Cooke, S. F. et al. Stimulus-selective response plasticity in the visual cortex: an assay for the assessment of pathophysiology and treatment of cognitive impairment associated with psychiatric disorders. Biol. Psychiatry 71, 487–495 (2012).
  184. Caporale, N. et al. Spike timing-dependent plasticity: a Hebbian learning rule. Annu. Rev. Neurosci. 31, 25–46 (2008).
  185. Gallistel, C. R. et al. The neuroscience of learning: beyond the Hebbian synapse. Annu. Rev. Psychol. 64, 169–200 (2013).
  186. Gruart, A. et al. Functional basis of associative learning and their relationships with long-term potentiation evoked in the involved neural circuits: lessons from studies in behaving mammals. Neurobiol. Learn. Mem. 124, 3–18 (2015).
  187. Daniel, R. et al. Striatal activations signal prediction errors on confidence in the absence of external feedback. Neuroimage 59, 3457–3467 (2012).
  188. Schultz, W. et al. Explicit neural signals reflecting reward uncertainty. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3801–3811 (2008).
  189. Schultz, W. et al. A neural substrate of prediction and reward. Science 275, 1593–1599 (1997).
  190. Montague, P. R. et al. A framework for mesencephalic dopamine systems based on predictive Hebbian learning. J. Neurosci. 16, 1936–1947 (1996).
  191. Ashby, F. G. et al. The role of the basal ganglia in category learning. Psychol. Learn. Motiv. 47, 1–36 (2006).
  192. Schultz, W. Getting formal with dopamine and reward. Neuron 36, 241–263 (2002).
  193. Skinner, B. F. The operational analysis of psychological terms. Psychol. Rev. 52, 270–277 (1945).
  194. Mulholland, T. B. in Biofeedback and Behavior (eds Beatty, J. & Legewie, H.) 95–106 (Plenum Press, 1977).
  195. Christoffersen, G. R. et al. Electrophysiological CNSprocesses related to associative learning in humans. Behav. Brain Res. 296, 211–232 (2016).
  196. Lang, P. J. et al. Learning to control heart rate: effects of varying incentive and criterion of success on task performance. Psychophysiology 13, 378–385 (1976).
  197. Cano-de-la-Cuerda, R. et al. Theories and control models and motor learning: clinical applications in neuro-rehabilitation. Neurologia 30, 32–41 (2015).
  198. Lacroix, J. M. in Consciousness and Self-Regulation (eds Davidson, R. J., Schwartz, G. E., & Shapiro, D.) 137–162 (Plenum Press, 1986).
  199. Lacroix, J. M. et al. The acquisition of autonomic control through biofeedback: some tests of discrimination theory. Psychophysiology 18, 559–572 (1981).
  200. Black, A. et al. in Biofeedback: Theory and Research (eds Schwartz, G. E. & Beatty, J.) 89–127 (Academic Press, 1977).
  201. Pessiglione, M. et al. Subliminal instrumental conditioning demonstrated in the human brain. Neuron 59, 561–567 (2008).
  202. Bijleveld, E. et al. Unconscious reward cues increase invested effort, but do not change speed-accuracy tradeoffs. Cognition 115, 330–335 (2010).
  203. Shea, N. et al. Dual-process theories and consciousness: the case for ‘Type Zero’ cognition. Neurosci. Conscious. http://dx.doi.org/10.1093/nc/ niw005 (2016).
  204. Birbaumer, N. et al. Learned regulation of brain metabolism. Trends Cogn. Sci. 17, 295–302 (2013).
  205. VanLehn, K. Cognitive skill acquisition. Annu. Rev. Psychol. 47, 513–539 (1996).
  206. Yin, H. H. et al. Dynamic reorganization of striatal circuits during the acquisition and consolidation of a skill. Nat. Neurosci. 12, 333–341 (2009).
  207. Young, B. M. et al. Dose-response relationships using brain–computer interface technology impact stroke rehabilitation. Front. Hum. Neurosci. 9, 361 (2015).
  208. Murray, S. O. et al. Attention increases neural selectivity in the human lateral occipital complex. Nat. Neurosci. 7, 70–74 (2004).
  209. Alvarez, J. A. et al. Executive function and the frontal lobes: a meta-analytic review. Neuropsychol. Rev. 16, 17–42 (2006).
  210. Ball, G. et al. Executive functions and prefrontal cortex: a matter of persistence? Front. Syst. Neurosci. 5, 3 (2011).
  211. Seeley, W. W. et al. Dissociable intrinsic connectivity networks for salience processing and executive control. J. Neurosci. 27, 2349–2356 (2007).
  212. Llinas, R. R. et al. Bursting of thalamic neurons and states of vigilance. J. Neurophysiol. 95, 3297–3308 (2006).